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司维拉姆+医疗用途+结构通式模式打造聚合物药物核心专利

2021-03-04

 司维拉姆+医疗用途+结构通式模式打造聚合物药物核心专利

转自药渡网

司维拉姆,用于治疗慢性肾病患者出现的高磷血症, 在药理分类上是全新的药物,其特色为不含铝、不含钙、亦不含任何金属成份的聚分子化合物,病人在三餐同时与药物并服,它以类似树脂交换离子方式吸附肠道中的磷酸,结合后再由粪便排出体外。

司维拉姆最早的上市品种是由美国GelTex制药公司研制生产的盐酸司维拉姆(sevelamer hydrochloride,商品名RenaGel),于1998年由美国FDA批准上市。就在RenaGel上市两年后,2000年,美国Genzyme生物制药公司收购了GelTex公司,同时RenaGel也收归旗下,而后推出了司维拉姆新品种——碳酸司维拉姆,其片剂于2008年首次在美国上市(Sevelamer Carbonate,商品名Renvela)2009年欧盟同时批准了该药的片剂和粉剂两种剂型。就在不久前的2011年,Sanofi-Aventis以总计约201亿美元的价格收购Genzyme,最终RenaGelRenvela成为了Sanofi的囊中之物。

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司维拉姆(见式1),又名交联多聚烯丙基胺,是由聚丙烯胺和环氧氯丙烷交联聚合而成的一种共聚物。其聚合单体丙烯胺、交联剂环氧氯丙烷均为已知的常见化合物,其交联聚合反应简便也为人们所熟知,可能是考虑到这一点,其原研公司GelTex并未申请化合物专利,而是以医疗用途+结构通式方式申请了专利,即公开号WO9505184A2,作为司维拉姆的核心专利。司维拉姆核心专利在药品主流市场的保护情况见表1

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1 司维拉姆核心专利在药品主流市场的保护情况见

GelTex1993年首先申请了其用途专利US5496545A(用途+结构通式的方式),并通过PCT专利(WO9505184A2)申请在世界范围内进行保护。而后申请的US5667775AUS5496545A的部分延续申请,且有效期到20149月,在其同系列分案、延续申请案件中保护期最长,其保护内容对于司维拉姆产品更具有针对性,于是US5667775A成为RenaGel(盐酸司维拉姆)Renvela(碳酸司维拉姆)的核心专利。专利US5667775A权利要求中保护了司维拉姆聚合单体的结构通式及包括环氧氯丙烷在内的一系列交联剂,还包括聚合物游离态和聚合物盐的形式,但并未具体保护是哪一种盐,而是在后续的延续申请中,对其盐的形式做了进一步限定。其中专利US7459151B2特别的保护了司维拉姆盐酸盐的形式,专利US6858203B2于权1即限定了司维拉姆碳酸盐形式。此外,GelTex也以分案申请、延续申请的方式,对司维拉姆的制备方US6083495A,制剂(片剂,胶囊)US6509013B1US7014846B2进行了进一步的保护。详见表1。遗憾的是,GelTex并未将上述专利技术方案在中国申请专利保护。

司维拉姆的外围专利,后续则是由Genzyme来布局,见表2。外围国际申请均为制剂专利,分别保护了碳酸司维拉姆片剂和碳酸司维拉姆粉剂,为2008Renvela(碳酸司维拉姆)的上市做好了铺垫。

2 司维拉姆国际专利申请的技术统计(专利族计,原研)

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在中国,Genzyme通过PCT申请方式将上述专利进入中国国家阶段(3)。如上所述,由于前期GelTex并未将核心专利进入中国,Genzyme只好通过制剂专利进行布局,其中公告号为CN101043878BCN101272762B的制剂专利分别保护了碳酸司维拉姆的片剂和粉剂,换言之,中国制药企业若想仿制,仍然需要规避其制剂专利。

有意思的是,全球最大仿制药公司TEVA似乎也想分一杯羹,紧随GENZYME2006申请了司维拉姆片剂专利WO2007094779A1(2),其中国专利CN101404982A(3)已视撤,根据其在美国授权的文本来看,其实质是保护司维拉姆的一种湿法制粒的方法,即便授权,也是容易规避的。

3 司维拉姆在中国的专利保护情况(原研)

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