原研发企业产品，简称原研制剂，系指该药物为全球首家研制，经国际多中心临床验证后上市，且在上市后经多年的临床验证，证明了其有效性和安全性的药物制剂。由于此类药物基本皆为国际知名大企业所研制，且经人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）成员国（即美国、欧盟或日本）政府审评通过上市，故信誉度与品牌度较高。

口服药物的核心是生物利用度，即药物在各种人群体内吸收的速度与程度。原研制剂已找到这种科学客观模式，被认为是“标杆与榜样”，故其后的仿制制剂与其比较体内生物利用度即可，由此引申出研发时必须对原研制剂的品质进行“深度剖析”。由于我国为仿制药大国，故“如何确立参比制剂”和“如何客观认知参比制剂品质”成为现今热门话题，本文就此做出论述。

1 原研制剂与参比制剂的关系

基于人们对生物利用度的认知，开发仿制制剂时须以原研制剂为“参比”，即以参比制剂为“圆心”，仿制制剂的生物利用度以±20%～ ±25%差异位于其周围；即便是进行了处方调整等变更，亦应遵循此原则。为规范仿制药研发，各国相继推出了《橙皮书（Orange book）》，其中包括参比制剂目录。绝大部分品种的参比制剂皆为原研制剂，除非出现以下几种情形。①原研制剂由于某种原因已停产，只能从数家仿制药企中遴选出某企业产品。此时，通常以原研企业授权的某家仿制药企的产品为依据，即通常所说的“授权仿制药”。②仿制药企开发出与原研制剂不同的规格或剂型。此时政府审评部门一般会根据申报时间和质量酌情确定某家产品为参比制剂。③某家仿制药企开发出殊途同归的产品：剂型相同，体外溶出行为迥异，但体内生物利用度和临床疗效仍与原研制剂一致，该情形在缓控释制剂中较为常见（这就是美国药典中此类制剂往往收载多个释放度试验条件的原因）。此时，通常将该仿制药企产品也并列为参比制剂，以便今后其他仿制制剂的开发。

2 《橙皮书》的查询

目前全世界使用最广泛的《橙皮书》有3 种，分别由美国FDA、日本厚生省和世界卫生组织（WHO）颁布。中国目前尚无《橙皮书》，但2012年开始的“国家仿制药质量一致性评价”即将筹建（参见中国食品药品检定研究院——仿制药质量一致性评价办公室二级网站，http://www.nifdc.org.cn/fzy/CL0622）。

2.1 美国《橙皮书》

网址：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm，以“RLD（Reference Listed Drug）“栏内为“Yes”的制品作为参比制剂。

2.2 日本《橙皮书》

网址：http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search.cgi（仅可输入日文药名查询），标注“※”或“+”的产品为参比制剂。与美国相比，日本增加了参比制剂多条特征溶出曲线测定法、测定结果与图示，极具参照性[1]。

2.3 WHO《橙皮书》

收载于2002 年出版的《仿制药质量等同性评价所用对照药确立指导原则》[2]，由于仅限该组织使用，故品种有限；但其中给出了该药品主要上市销售国家，即提醒欲申报中标的企业进行生物等效性（BE）试验时购买参比制剂的国家/地区。

3 参比制剂的确立

仿制药研发与品质评价时所使用的参比制剂可依据WHO 出台的指导原则来确立，该原则已有译文出版[3]。

国家食品药品监督管理局2007年7月颁布了新版《药品注册管理办法（局令第28号）》[4]，在《附件2：化学药品注册分类及申报资料要求》中“五、临床试验要求”项下，针对“临床试验用对照药品”做了详尽说明和规定；并在2008 年6 月颁布的“关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知（国食药监注〔2008〕271 号）”中再次予以了重申[5]。国家药品审评中心自2006 年起，也在多个《指导原则》和官方网站的数个电子刊物[6-8]中出台了规定。

以上各方观点均一致，即参比制剂的选择顺序如下。①如原研制剂已进口或本地化生产，首选该产品。②如原研制剂未进口或未本土化生产，首选国外上市原研品（即通常所说的“三类化学药的仿制药研发”）。③如在全球范围内无法获得原研品，可采用ICH 成员国上市品，即同品种的仿制品。如上述国家产品已有进口，可采用进口品作为参比制剂。④排除以上情形，则建议在充分考虑立题合理性的前提下，按照新药研究技术要求，采用多家国内上市制剂，进行深入研究后确定参比制剂。

该原则昭示出国内对ICH 成员国产品的信赖度较高。原因除前述开发原研制剂历程与验证过程的理由外，还因ICH 成员国政府审评机构对制剂（即便是仿制制剂）优劣的评判更具发言权、市场更为规范、上市品更具参考性。

4 对参比制剂质量的客观认知

遵循以上各《橙皮书》和参比制剂确立指导原则获取参比制剂。为获得对参比制剂内在品质的准确认知，建议进行如下考察。

4.1 批数的充足性

应至少获取3批参比制剂样品，且其中最好有临近效期的货架流通样品，如此才能更有效地揭示出参比制剂内在质量。如仅测定1批样品，随后以此为基准研发或评价仿制制剂，可能会出现以偏概全、断章取义的错误结果。

据悉，一些以色列和印度仿制药企是在原研制剂上市后便开始购买（如1年1个批号），至专利期结束已获得多批原研样品，随后“深度剖析”其内在品质。

4.2 检测指标与质量评估

针对不同剂型，检测各剂型的关键性评价指标。如口服固体制剂，应检测杂质谱与多条特征溶出曲线[9]。前者的检测详见参考文献[10]，本文着重讨论后者。

4.2.1 确保溶出数据测定的准确性

由于溶出是一动态过程，测定难度较大。对此，笔者已发表文章进行了专门阐述[11,12]。一旦数据有误，将会造成错误判断，严重的甚至导致仿制制剂研发失败。笔者曾接触过多次对参比制剂质量的偏颇判断，结果均是因检测错误所致。

4.2.2 对批内/批间溶出数据波动性的客观分析

秉承不怀疑参比制剂质量的出发点，批内/批间溶出度试验数据的波动性均应被看作是客观存在的事实。此种波动性的存在恰是质量源于设计（QbD）理念的反映：即参比制剂生产企业在充分研究工业药剂学所有制造参数后，确定了在生产过程中工艺参数可波动的“窗口”，并已确保只要在该窗口内波动就不会影响到产品的体内生物利用度和临床疗效。该理念也是“药物经济学”的核心表达。这种波动恰恰为仿制制剂企业指明了研发和评价时的“度”，研发时并非一定要追求尽善尽美。这也是科学客观、理性认知仿制制剂研发和品质评价的体现。举例如下。

当参比制剂在某介质中以桨法（50 r/min）测定时，15 min已快速溶出85%以上，此时则无需关注5和10 min 的溶出率，即此两时间点的批内/批间溶出数据即使差异很大也无关紧要。同时，仿制制剂也只要在15 min 时的溶出率达85%以上即可。

依据相似因子（f2）比较原则，若参比制剂溶出曲线释放慢时数据精密度无法满足要求，不应认为参比制剂质量有问题，也不应“挑批号”，而应看作该体外试验条件过于严格所致，故此时应放宽试验参数（如加大转速或加入少许表面活性剂），使精密度符合要求后，再在该试验条件下测定仿制制剂后进行比较。或是不放宽试验参数，测定至少5～10批参比制剂确定波动范围，仿制制剂的数据落入范围内亦可。

4.2.3 某介质溶出行为存在显著性波动和变化

当发现原研制剂不同批号间某介质溶出曲线波动过大，无法采用以上适当放宽溶出度试验参数的方法予以解决，或是货架期内某介质溶出曲线波动较大，均可看作是该介质体外溶出行为的差异将不影响该药物体内生物利用度和临床疗效，故可在研发与品质评价时舍去该介质的研究比较。

4.3 不同国别间原研制剂的差异性

原研企业在将产品进行本土化时，有时可能会根据某些实际需要做部分改动，这些改动有时会通过多条溶出曲线的测定结果明显表达出来，如国内合资企业产品与该企业在国外的产品溶出曲线不一致。此时，仍建议勿怀疑原研企业，因这种调整应该是基于QbD 理念下”波动窗”内的改动，一般不会影响到临床疗效，故仍建议以本土化产品作为参比制剂，而不选国外上市的原研品。

5 讨论与总结

无论是仿制制剂的开发还是品质评价，均是基于对参比制剂的深度解读。首先要选对参比制剂，随后获取多批号参比制剂、检测关键指标，全面掌握原研制剂固有属性；而绝非从其质量标准着手，因为这些公开/半公开的质量标准很有可能会造成误导[13]。所以，国家药品审评中心早在2003 年就提出了“仿产品不是仿标准”的指导思想[14]。总之，我们只有深度解读和正确把握参比制剂内在品质，才能更客观、更理性地做好仿制药、评估好仿制药！