新闻详情
2020-12-12
作者：韩振杰，袁耀宗
摘自：中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem），2012 年 6 月，第 31 卷 第 6 期
肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种病因不明，以腹痛或腹部不适及大便习惯改变为特征的慢性功能性疾病，是世界范围内的多发病。 西方国家人群患病率为10％～20％；我国一项按罗马Ⅱ标准的流行病学调查显示，社区人群 IBS 患病率为5.7％，可见，IBS在我国也是值得重视的医疗问 题。聚卡波非钙（calcium polycarbophil） 最早由美国雅培公司开发，在欧美、日本已广泛使用，用于 IBS 及各种原因便秘症状的缓解。2011年9月，国家食品药品监督管理局批准苏州中化药品工业有限公司生产的聚卡波非钙片（商品名为利波非）在中国上市。聚卡波非钙片的活性成分是二乙烯基乙二醇交联丙烯酸共聚物的钙盐，为亲水性树脂，是一种吸水性的高分子聚合物，分子式是（C6H6CaO4）a（C6H10O2）b，本品的结构式见图 1。
图1 聚卡波非钙化学结构式
药理作用
聚卡波非钙具有极为独特的生物化学性质，在酸性环境下可迅速脱钙，形成聚卡波非，而聚卡波非在酸性环境中可吸收10倍于自身重量的水分，在pH 值＞4时膨胀率显著增加，在中性或弱碱性环境中可达自身重量的60～100倍。动物实验研究显示，将聚卡波非钙给大鼠服用，胃里钙的脱离率在30 min 时达70％以上，同体外实验的钙脱离曲线基本一致。证明了聚卡波非钙吸水性受pH值的影响，pH值越高，吸水性能越大，pH值与聚卡波非钙的溶胀体积的关系见图2。
图 2 pH 值与聚卡波非钙吸水性的关系
1 聚卡波非钙在肠道直接发挥作用
作用机制主要为：（1）消化道内水分保持作用。在大鼠的实验中，对肠管的水分代谢没有影响，水分在肠管内被保持下来。（2）消化道内容物的输送调节作用。在小鼠和大鼠的实验中，肠道输送亢进的动物模型，给予聚卡波非钙，发现消化道内容物输送被抑制。肠道输送延缓的动物模型，给予聚卡波非钙，发现消化道内容物输送被改善。
2 抑制腹泻和改善便秘作用
对小鼠、大鼠和狗的腹泻模型显示了腹泻次数的减少，并且没有诱发便秘。对大鼠的便秘模型显示了排便量增加的改善作用，并且没有诱发腹泻。
SAITO等研究聚卡波非钙在动物体内的作用。该研究比较了聚卡波非钙与其他药物在大鼠和小鼠体内治疗功能性肠病（FBD）的作用，对于大鼠，聚卡波非钙（500 mg·kg-1）能增加粪便的重量和粪中水的含量，而没有引起腹泻；羟甲纤维素（carboxymethylcellulose，CMC）在肠蠕动方面没有产生明显的作用；吡苯氧磺（picosulfate）能引起腹泻；洛哌丁胺（loperamide）、曲美布汀（trimebutine）、格拉司琼 （granisetron） 剂量依赖性地减少粪便的排出。 聚卡波非钙和羟甲纤维素能增加粪便的重量而不引起腹泻，相反地，对便秘大鼠曲美布汀更加减少粪的重量。聚卡波非钙250～500 mg·kg-1时，可以抑制蓖麻油（castor oil）所导致的腹泻；对于因前列腺素E2（prostaglandin E2）、 5-羟色胺（serotonin）、卡巴胆碱（carbachol）引起的大便松软的小鼠，聚卡波非钙可以使大便成形。对于束缚应激（WRS）诱发排便增加的大鼠，聚卡波非钙可以减少粪量。研究表明，聚卡波非钙可以抑制便秘和腹泻，而没有导致腹泻和便秘，这与其他药物不同。SAITO 等另外一项在狗的研究也得出类似的结论。
药动学
大鼠和犬口服聚卡波非钙或聚卡波非后，血中放射性标记物浓度测定实验、尿／粪排泄实验、大鼠全身放射自显影、胆汁排泄实验和原位消化道吸收实验结果显示，2种化合物在胃、十二指肠、空肠、回肠及结肠直肠等部位都不吸收。另外，给大鼠口服聚卡波非钙时，对任何组织无放射性损害；给大鼠和狗口服聚卡波非钙时，尿中未见放射活性，药物放射性也几乎完全被粪便吸收。以上结果表明聚卡波非钙通过口服时，不会被消化道吸收，不被肠内细菌代谢，最终通过粪便排泄出体外。
药物相互作用
一项交叉设计的研究研究了聚卡波非钙和头孢地尼（cefdinir）的药物相互作用。在第一阶段中，志愿者只服用头孢地尼200 mg，第二阶段，志愿者同时服用头孢地尼200 mg和聚卡波非钙1200 mg，监测头孢地尼的血药浓度，发现两个阶段的AUC、cmax、tmax无差别，头孢地尼的吸收未受到聚卡波非钙的影响。通过测定狗血液中曲美布汀、地西泮、西咪替丁等的血药浓度，证实聚卡波非钙不影响这些药物的吸收。
临床评价
1 治疗IBS国内开展的一项随机、双盲、安慰剂、对照、多中心、为期4wk的临床试验，经过1wk筛选期后，双盲治疗期共入选便秘型肠易激综合征（C-IBS）受试者449例，试验组225例，对照组224例。试验组给予聚卡波非钙片2片，每日3次，3餐后用200mL水送服，连续服用4wk。对照组给予安慰剂，服法同试验组。受试者记录每日腹部不适或疼痛及腹部胀气的严重程度、大便次数、大便Bristol分型、排便不尽感、排便费力症状及每周IBS总体症状（便秘和腹部不适／疼痛等）和便秘的严重程度。治疗2wk后2组患者的C-IBS总体症状和每周便秘严重程度较治疗前均有显著改善，组内比较差异均有统计学意义（均P＝0.0000），改善等级2组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），此疗效维持至治疗后wk4。CHIBA等用聚卡波非钙治疗14例以腹泻为主的IBS患者（D-IBS）和12例C-IBS，治疗8wk后，D-IBS患者平均结肠转运时间延长，肠蠕动频率减少，大便形状评分降低，腹痛明显减少（P＜0.05）；C-IBS患者平均结肠转运时间缩短，肠蠕动频率增加，大便形状评分增加，腹痛明显减少（P＜0.05）。研究者认为聚卡波非钙能改善2种IBS的结肠转运时间、肠蠕动频率、大便形状和腹痛症状，改善结肠的转运时间，可以缓解患者的腹痛。Ⅱ期临床试验以IBS患者为对象进行了双盲剂量研究。将0.3g·d-1、1.5g·d-1及3.0g·d-1三个剂量进行比较，最终以整体改善度评价，1.5g·d-1组（改善率61.7％）、3.0g·d-1组（改善率75％）明显优于0.3g·d-1组。再者，腹泻和便秘分组进行试验，1.5g·d-1组和3.0g·d-1组均优于0．3g·d-1组，表明本药对治疗腹泻和便秘均有效。Ⅲ期临床试验是以IBS患者为对象的双盲试验，聚卡波非钙1g，对照药曲美布汀0.2g，每日3次（每餐后服用）。结果显示聚卡波非钙的大便异常综合改善率为59.1％，对照药为37.4％，有显著差异。
2 其他原因的便秘在一项开放、随机、交叉、32例长期居家卧床护理的患者（平均年龄77岁）参加的研究中，比较了聚卡波非钙（2片，bid）和欧车前（psyllium，1茶匙，bid）的疗效，经为期3wk治疗，评估排便次数、粪便性状、排便难易程度。治疗期最后2wk，排便次数：聚卡波非钙组7.20次·wk-1，欧车前组7.22次·wk-1（P＝NS）；平均性状评分：聚卡波非钙组2.94，欧车前组2.84（P＝NS）；排便难易程度评分：聚卡波非钙组1.09，欧车前组1.00（P＝NS）；患者偏好聚卡波非钙（聚卡波非钙26例，欧车前6例，P＜0.05）。另外2项类似的研究，排便次数：聚卡波非钙组8.29次·wk-1，欧车前组9.08次·wk-1（P＝0．04）；平均性状评分：聚卡波非钙组2.62，欧车前组2.48（P＝NS）；排便难易程度评分：聚卡波非钙组1.62，欧车前组1.44（P＝NS）；患者偏好聚卡波非钙（聚卡波非钙14例，欧车前4例，P＝0.01）。
SAKAKIBARA等观察4例非损伤性脊髓疾病患者的便秘情况，用聚卡波非钙治疗12wk（1.5g·d-1），所有患者对本品均耐受，所有患者肠蠕动频率和排便困难的情况都有改善。在治疗前，平均全结肠转运时间为（68.2±22.1）h，聚卡波非钙治疗后，平均全结肠转运时间明显缩短[（34.6±7.6）h，P＝0.004]；右结肠转运时间治疗前为（25.3±18.4）h，治疗后明显缩短[（4.5±3.9）h，P＝0.021]；左结肠转运时间治疗前为（15.0±10.7）h，治疗后为（7.2±5.6）h（P＝0.16）；直肠转运时间治疗前为（28.5±13.6）h，治疗后为（23.1±9.3）h（P＝0.27）。该研究认为，聚卡波非钙对于非损伤性脊髓疾病患者，可以缩短全结肠转运时间（P＜0.05），增加肠蠕动频率、改善排便困难。
SAKAKIBARA等对单纯性自主神经功能衰竭（PAF）和多系统萎缩（MSA）患者，用聚卡波非钙治疗12wk，可以显著改善全结肠转运时间（P＝0.029）、右结肠转运时间（P＝0.019），改善排便困难。
3 对内脏高敏性的影响BOUIN等通过检测多种病因的胃肠疾病患者疼痛阈值，发现IBS患者的疼痛阈值较正常对照组低，因此内脏敏感性增高逐渐被认为是IBS患者的特征性表现。IBS患者内脏感觉异常发生机制可能涉及外周感受器、信号传入、脊髓背角、中枢神经和胃肠道生理状态等各个环节。最近日本的一项研究表明，通过聚卡波非钙的治疗，可以降低体内的高敏性C反应蛋白（highsensitiveC-reactiveprotein，hsCRP）水平。总计24例IBS患者（13例D-IBS，11例C-IBS）纳入研究，在治疗前和聚卡波非钙治疗（1.5～3g·d-1）12wk后，监测血清高敏性CRP和17种细胞因子（IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13和IL-17；TNF-α、IFN-γ、G-CSF、GM-CSF、MIP-1β、MCP-1）。结果发现：D-IBS患者的MCP-1水平显著高于C-IBS患者（P＜0.05）；对于C-IBS患者，聚卡波非钙治疗后血清高敏性CRP的水平（0.36±0.44）mg·L-1显著低于治疗前（0.55±0.63）mg·L-1，P＜0.05。
安全性
本品可能发生的常见（1％～10％）和偶见（0.1％～1％）不良反应主要为消化系统不良反应。国内临床研究显示，聚卡波非钙组的不良反应率为2.28％，安慰剂组为4.63％，2组间差异无统计学意义（P＝0.1996），聚卡波非钙组的不良反应为皮肤过敏（0.91％）、腹泻（0.46％）等，无严重不良反应。国外临床试验[2]显示，聚卡波非钙的不良反应有恶心、呕吐、口渴，但无严重不良反应，症状均在停药后或者持续服用中消失；聚卡波非钙组的不良反应发生率为11.1％，对照药为7.8％，无显著差异。
给药方案
聚卡波非钙成人常用量为2片（1.0g），口服，一日3次，饭后用足量水送服。由于本品不吸收入血，不易影响其他药物的药动学参数，所以可以和其他治疗便秘或IBS的药物联合使用。
禁忌证
急性腹部疾病（阑尾炎，肠出血，溃疡性结肠炎）、手术后有可能发生肠梗阻、高钙血症、肾结石、肾功能不全（轻度肾功能不全和透析中的患者除外）、对本药的有效成分有既往过敏史等患者。
注意事项
服用活性维生素D（容易患高钙血症）、应用强心苷（有可能增加强心苷作用）、容易患高钙血症（有可能发生高钙血症）、被诊断胃酸缺乏和有胃部切除既往史（有可能难以充分发挥药效）、透析中和轻度肾功能不全（有可能加重肾脏组织钙化）等患者应该慎重使用本品。
结语
聚卡波非钙是一种吸水性的高分子聚合物，在胃酸环境下脱钙，生成聚卡波非。聚卡波非不吸收入血，在肠道内吸水膨胀，保持肠道合理的水分、刺激结肠蠕动，从而改善IBS患者的大便异常、腹部不适等症状。国内外的临床研究表明本品能降低C-IBS患者的高敏性CRP，改善结肠转运时间，改善C-IBS患者的便秘和腹部不适症状，同时，聚卡波非钙还可以缓解D-IBS患者的腹泻和腹部不适的症状。
被脱下的钙离子部分与肠道内的磷酸盐等结合，生成不溶性的钙盐，随粪便排出体外；部分游离的钙离子吸收入血，导致血钙升高，所以容易患高钙血症者应慎用。聚卡波非钙须遇酸脱钙生成聚卡波非才能发挥药理作用，所以无胃酸或低胃酸者也应慎用。
由于聚卡波非不吸收入血，不影响其他药物的药动学参数，在临床应用中，可以与快速导泻药“序贯”治疗，即同时使用聚卡波非钙和快速导泻剂，有大便排出后，停用快速导泻剂，而继续用聚卡波非钙维持疗效，降低不良反应。联合用药的疗效需进一步临床研究。
